引用本文：陈美林，何志义. 单基因遗传性脑小血管病诊断与鉴别诊断[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(1): 30-34, 39.

脑小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）是指颅内小动脉和微动脉病变导致卒中发生的一组疾病[1]，它所累及的是供应脑深部白质及脑干血液的直径为200~800 μm的穿通动脉和直径40~200 μm的微动脉[2-4]，其中主要累及100~400 μm的小穿通动脉和微动脉[5]。临床表现包括脑卒中、血管性认知功能障碍、情感障碍、步态异常和尿失禁，神经影像学特征包括皮质下腔隙性梗死、脑白质高信号、血管周围间隙、微出血和脑萎缩等[6]。单基因遗传性CSVD是一种临床以CSVD表现为共同特征，累及多系统的单基因遗传性疾病。明确单基因遗传性CSVD的诊断与鉴别诊断是临床有效诊疗的前提，本文就几种单基因遗传性CSVD的概念、诊断、鉴别诊断及相关诊疗进展做一阐述。

1血管平滑肌细胞病

1.1伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）CADASIL是我国较为常见的一种CSVD，由19号染色体短臂上NOTCH3基因错义突变所引起，导致成年人的血管平滑肌细胞和周细胞异常表达NOTCH3受体蛋白[7]，NOTCH3蛋白结构异常会触发动脉变性、血管内蛋白物质蓄积和脑血管衰竭[8]，CADASIL患者多以偏头痛为主诉、反复发作的卒中事件和进行性认知障碍为特点[9]。

CADASIL诊断需要结合临床及影像学表现，影像学多表现为累及颞前叶、外囊和额上回的广泛性脑白质异常、脑室周围及皮质下的多发腔隙性损伤[9]，其中颞前极的特征性改变对于诊断具有较高敏感性和特异性[10]。另外，电子显微镜下血管平滑肌细胞活检发现颗粒样嗜锇物质的沉积，结合基因检测证实NOTCH3基因错义突变，可最终确诊为CADASIL[11]。

CADASIL主要与其他具有类似临床和MRI改变的获得性和遗传性脑病进行鉴别，如多发性硬化、皮质下动脉硬化脑病及家族性偏头痛等：（1）多发性硬化患者的MRI一般不出现双侧颞极白质损害，腰椎穿刺留取脑脊液化验普遍可见寡克隆区带阳性，且该病不累及外周血管[12]。（2）皮质下动脉硬化脑病的临床特点为进展性痴呆及反复发作的卒中事件，伴长期严重高血压病史，外周血管病理下可见小动脉硬化及内膜增厚[13]。（3）家族性偏头痛一般不伴有痴呆等认知功能障碍，颅脑MRI可见轻度腔隙性脑梗死。鉴别点主要在CADASIL所具有的特征性血管病理改变和NOHCH3基因突变[11]。

CADASIL在治疗上尚无根治或缓解方法，仅应用对症治疗。但时下沉默NOTCH3基因[14]或应用半胱氨酸矫正NOTCH3外显子跳跃[15]的研究成为热点，旨在减轻突变蛋白的毒性作用，减轻血管平滑肌细胞变性。目前也出现了特异性识别NOTCH3ECD的小鼠单克隆抗体的研究[16]，且已证实该免疫疗法可使小鼠大脑动脉肌原性张力恢复正常，这为预防脑血管功能障碍，提供了新的研究希望。

1.2伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）CARASIL是一种临床上以秃顶（脱发）、复发性缺血性脑血管病、骨骼系统（颈椎或腰椎间盘）退行性变及进行性认知水平下降为主要特征的家族性疾病，与HTRA1基因突变相关的常染色体隐性遗传病[17]。突变体HTRA1因无法降低转化生长因子-β（TGF-β）的信号传导，导致脑小动脉内膜纤维连接蛋白聚集，导致血管平滑肌细胞的变性[18]。

CARASIL的诊断需要依靠影像学特点、病理活检及基因检测。患者颅脑MR在T2加权像上可见脑室周围及深部脑白质高信号，基底神经节和丘脑可见多发腔隙性梗死，有时颞叶前部和囊外部也可出现类似于CADASIL的白质病变，但不同于CADASIL的点状融合，CARASIL的白质病变更为均匀[19]。疾病进展过程中，可观察到弥漫性脑实质萎缩，丘脑和小脑及其他脑叶微出血[20]。患者30岁左右即可观察到颈椎、腰椎的间盘退变，而此时神经系统症状尚未出现[19]。组织病理学活检可见脑小动脉轻微硬化、平滑肌细胞广泛丢失、小动脉中膜玻璃样变且纤维蛋白原免疫阳性[20]。诊断金标准要依靠HTRA1基因检测来证实是否存在错义、无义或缺失突变。

CARASIL的鉴别诊断包括有散发性CSVD如Binswanger病、原发性神经系统血管炎及慢性进行性多发性硬化。这些疾病的临床特点和MRI表现类似于CARASIL，但CARASIL特别的MRI白质病损表现、腰痛和早发秃顶等神经系统以外症状、缺乏已知的血管性危险因素及无视神经和脊髓受累表现，有助于疾病鉴别。